Применение препарата ЛАЕННЕК в комплексной медицинской реабилитации пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19

1. АКТУАЛЬНОСТЬ РАЗРАБОТКИ ПРОГРАММ МЕДИЦИНСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ ПАЦИЕНТОВ С ПОСТКОВИДНЫМ СИНДРОМОМ

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила об окончании пандемии новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19) 5 мая 2023 года [1]. Таким образом, пандемия официально продлилась более 3 лет, при этом следует отметить, что официальное окончание пандемии не означает, что вирус исчез и специалисты больше не будут сталкиваться с новой коронавирусной инфекцией и ее последствиями. Одновременно с этим настало время оценить разрушительные последствия пандемии для здоровья людей и попытаться с ними справиться [2].

На июнь 2023 года в Российской Федерации зарегистрировано более 22 млн случаев заболевания COVID-19 [3]. По имеющимся в различных источниках данным, от 13% (в случае легкого течения болезни) до 95% (в случаях тяжелого течения) пациентов отмечают симптомы состояния, ассоциированного с перенесенной ранее новой коронавирусной инфекцией, также известного как «постковидный синдром» [4–8].

Постковидный синдром определяется как «совокупность признаков и симптомов, которые развиваются во время или после инфекции, характерной для COVID-19, продолжаются более 12 недель и не объясняются альтернативным диагнозом» [4]. Исходя из временных интервалов после постановки диагноза, выделяют следующие периоды течения заболевания:

• острый COVID-19 – 4 недели после постановки диагноза;
• длительный COVID-19 (лонг-ковид) – период после острого ковида продолжительностью от 4 до 12 недель;
• постковидный синдром – более 12 недель после постановки диагноза [5].

Этиопатогенез постковидного синдрома является многофакторным. Характерной чертой постковидного синдрома является появление новых симптомов, которые могут меняться со временем. Для объяснения этого факта были предложены различные гипотезы: (а) наличие «дефектного» иммунного ответа заболевшего, что способствовало бы репликации вируса в течение более длительного времени; (б) наличие системного повреждения, вторичного по отношению к чрезмерной воспалительной реакции или изменению иммунной системы (синдром цитокинового шторма); (в) наличие физических/соматических (физическое ухудшение) или психических/психосоциальных последствий (тревога, депрессия, посттравматическое стрессовое расстройство) и (г) повторное заражение тем же или другим вариантом вируса SARSCoV-2 [4].

Воспалительный процесс, вызванный SARSCoV-2, может поражать эндотелий сосудов (эндотелиит) в различных органах, миокард (миокардит) и центральную нервную систему и др., а также способствовать развитию тромботических осложнений [4]. Имеет значение и нарушение регуляции иммунной системы, что усиливает повреждающее действие на различные органы и системы пациента, в конечном итоге провоцируя хроническое воспаление и аутоиммунные реакции [9–11]. В одном из исследований, посвященных изучению клинических и иммунологических аспектов постковидного синдрома, было отмечено, что у 53–92% пациентов с COVID-19 обнаружена лимфопения, и это, как маркер нарушения клеточного иммунитета, является наиболее ярким неблагоприятным прогностическим показателем течения заболевания [12–14].

Выявлена связь между развитием более выраженных симптомов постковидного синдрома у пациентов, у которых ранее была диагностирована более тяжелая острая фаза COVID-19 [15, 16]. Степень активации иммунного ответа напрямую коррелирует со степенью выраженности когнитивных и поведенческих расстройств. Этому может способствовать персистенция вируса в иммунокомпетентных зонах, нарушение и гиперактивация иммунного ответа и аутоиммунные реакции [15–17].

В случае клинической манифестации инфекции COVID-19, типичные проявления носят преимущественно респираторный характер, вызывая в наиболее тяжелых случаях интерстициальную пневмонию (вирусное диффузное альвеолярное повреждение с микроангиопатией), которая может осложниться развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и/или полиорганной дисфункции. Исходом пневмонии может быть формирование фиброза легких и развитие дыхательной недостаточности.

Такие неврологические симптомы, как головная боль, потеря обоняния, нарушение зрения и головокружение испытывает треть заболевших, причем даже те, кто переносит болезнь в легкой форме. Известно, что некоторые из этих симптомов сохраняются достаточно долго и требуют коррекции.

Также особенностью COVID-19 является высокая частота гастроэнтерологических симптомов, обусловленная поражением органов пищеварения коронавирусом SARS-CoV-2, обострением хронической гастроэнтерологической патологии на фоне инфекции и ее агрессивной терапии. У ряда пациентов отмечаются гастроэнтерологические симптомы, включая диарею, тошноту, рвоту, а также абдоминальную боль.

В большинстве случаев аномальные значения биохимических показателей, имеют, вероятно, многофакторный характер, на их динамику влияют иммунно-опосредованная воспалительная реакция, лекарственное повреждение печени, застой в печени и внепеченочное высвобождение трансаминаз [18, 19], а также возможная прямая инфекция и поражение гепатоцитов.

Эффективные программы медицинской реабилитации и санаторно-курортного лечения пациентов после перенесенной СОVID-19 играют ключевую роль в процессах оптимизации результатов оказанной специализированной медицинской помощи [2]. При этом период нетрудоспособности и процесс реабилитации пациентов с постковидным синдромом занимают довольно продолжительное время, что в настоящее время представляет одну из важнейших социально-экономических проблем во всем мировом сообществе.

Медицинская реабилитация в санаторно-курортных учреждениях после перенесенного COVID-19 необходима каждому переболевшему, вне зависимости от степени тяжести заболевания [21]. В этой связи изучение влияния физических методов лечения и преформированных факторов, разработка эффективных комплексных программ медицинской реабилитации и санаторно-курортного лечения пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19, их внедрение в практическую деятельность являются актуальными задачами восстановительной медицины и курортологии.

Пациенты, перенесшие COVID-19, после улучшения и стабилизации состояния могут продолжить восстановление в санаториях, которые являются наиболее благоприятными локациями как с точки зрения рекреационных возможностей, так и с точки зрения имеющихся современных технологий физиотерапии, ЛФК, психологической коррекции. Комплексная реабилитация в сочетании с пребыванием на природе, терренкурами, диетотерапией и бальнеотерапией показала свою эффективность при различных заболеваниях и патологических состояниях. Поскольку коморбидная патология является фактором риска тяжелого течения инфекции COVID-19, оптимизация лекарственной терапии также является приоритетным направлением на этапе медицинской реабилитации данной категории пациентов [22].

2. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ПОСТКОВИДНОГО СИНДРОМА

Постковидный синдром не является однородным понятием и включает большое разнообразие симптомов. Хроническая усталость является наиболее часто описываемым симптомом и часто возникает при отсутствии объективных нарушений функции внешнего дыхания, фиброзирующих поражений легких или других патологических персистирующих состояний.

Cреди основных факторов риска развития постковидного синдрома выделяют: тяжесть заболевания (потребность пребывания в отделении интенсивной терапии, потребность в искусственной вентиляции легких), сопутствующие коморбидные заболевания, такие как сахарный диабет, ожирение / метаболический синдром, артериальная гипертензия, бронхиальная астма; атеросклероз, возраст старше 50 лет [5, 20].

Несомненно, реабилитационные мероприятия позволяют значимо восстановить дыхательную функцию у пациентов, компенсировать коморбидную патологию, улучшить психоэмоциональное состояние и субъективные самооценки качества жизни, сократить сроки временной нетрудоспособности и уменьшить число случаев первичной инвалидизации [21]. Даже лицам, переболевшим COVID-19 в легкой форме, требуется, по меньшей мере, психологическая реабилитация и занятия дыхательной гимнастикой. После перенесенной болезни у большинства пациентов сохраняется астенизация, слабость, головная боль, одышка и сниженный психоэмоциональный фон. Пациенты же, которые перенесли среднетяжелую и тяжелую формы новой коронавирусной инфекции COVID-19, нуждаются в обязательной комплексной реабилитации, включая ее санаторно-курортный этап. Тяжелая форма COVID-19 в большинстве случаев заканчивается развитием постковидного синдрома, требующего применения достаточно длительного медикаментозного лечения, что повышает риски полипрагмазии, увеличивает потенциальную ятрогенную нагрузку на гепатобилиарную систему.

Поражение печени у пациентов COVID-19 является одной из наиболее распространенных проблем после основных симптомов поражения легких и сосудов. Благодаря притоку крови из тонкой кишки в печень, происходит циркуляция вируса через ретикуло-эндотелиальную систему печени, что индуцирует воспалительный ответ. Под влиянием вируса происходит нарушение белков плотных контактов (TJs), которые играют важную роль в барьерной функции и ограничивают транспорт бактерий в портальный и системный кровоток. Доказан факт присутствия вируса в цитоплазме гепатоцитов, а наличие иммунных CD4 и CD8+ T-клеток в билиарном и портальном трактах подтверждает целенаправленное воздействие самого вируса на печень [19].

Ключевые показатели нарушения ферментов печени у пациентов с COVID-19 связаны с тяжестью заболевания. Исследования показывают, что у пациентов различные степени нарушений функции печени (аномальный уровень концентрации трансаминаз АЛТ и АСТ, повышение концентрации билирубина) встречаются достаточно часто и варьируют от 1–2% до 53% [22, 23]. В нескольких исследованиях [24, 25] предоставляется обзор характера и значимости аномальных биохимических показателей печени при COVID-19, а также связанные с ним прямые или косвенные механизмы повреждения печени. Выделяют ряд причин повышения уровня ферментов печени при COVID-19: застой в печени и внепеченочное высвобождение трансаминаз, иммуноопосредованный воспалительный ответ, лекарственное повреждение печени, или прямая инфекция гепатоцитов.

Следует также выделить развитие неврологических последствий при постковидном синдроме: нарушения нейрогормональных регуляторных механизмов, возникающие в результате инфекции и поддерживаемые физическим/эмоциональным стрессом, приводят к прогрессированию нейровоспаления и, как следствие, к нейродегенерации. Активация провоспалительных цитокинов может оказывать сильнейшее влияние на нейроэндокринную систему [26].

Наиболее частыми неврологическими симптомами после перенесенного COVID-19 являются «мозговой туман», астенический синдром, а также чувство онемение/покалывание в конечностях, аносмия, миалгия, головокружения, головная боль.

«Мозговой туман» – термин, означающий совокупность таких нарушений когнитивных функций, как: кратковременная потеря памяти, спутанность сознания, трудность с концентрацией внимания. Подобные когнитивные нарушения обусловлены повреждением нейронов головного мозга, вызванным последствиями гипоксии/гипоксемии мозга и митохондриальной дисфункции.

Поражения сердечно-сосудистой системы при постковидном синдроме проявляются чаще в виде дестабилизации артериального давления, боли в груди, учащенного сердцебиения. Возможны колебания артериального давления как в сторону увеличения, так и его значительного снижения, вплоть до развития коллапса, развитие синдромов ортостатической гипотензии, тахикардии.

Таким образом, инфекция COVID-19 вызывает полиорганные поражения, при этом довольно часто в восстановительном лечении таких пациентов применяют широкий спектр симптоматических лекарственных средств, обладающих высокой гепато- и кардиотоксичностью и иными побочными эффектами, что актуализирует разработку комплексных программ медицинской реабилитации на основе нелекарственных физиотерапевтических технологий, а также оптимизацию применения лекарственных препаратов, обладающих комплексным воздействием на различные метаболические каскады, хроническое воспаление, обладающих регенераторным, антиоксидантным, антифиброзирующим, иммуномодулирующим потенциалом.

3. ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ

ПРЕПАРАТА ЛАЕННЕК В ПРОГРАММЕ

МЕДИЦИНСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ ПАЦИЕНТОВ С ПОСТКОВИДНЫМ СИНДРОМОМ

Выбор лекарственного средства для реабилитации пациентов с постковидным синдромом на фоне полиорганной патологии имеет принципиальное значение для решения основной задачи — повышения эффективности проводимой медицинской реабилитации и улучшения качества жизни пациентов. Одним из препаратов, оказывающих мультитаргетное воздействие на организм, является гидролизат плаценты человека-Лаеннек, который оказывает противовоспалительное, иммуномодулирующее, гепатопротекторное действие, а также общетонизирующее и адаптогенное воздействие на организм [28–30].

Препарат Лаеннек (АТХ A05BA — препараты для лечения заболеваний печени, L03 — иммуностимуляторы), разработанный российскими и японскими учеными, очевидно обладает существенным потенциалом в лечении COVID-19. ГПЧ Лаеннек зарегистрирован в России в качестве гепатопротектора и иммуномодулятора, повышающего функциональную активность фагоцитов и Т-клеток, предотвращающего гибель гепатоцитов и других паренхиматозных клеток. Он характеризуется высокой степенью фармацевтической стандартизации и разнонаправленностью терапевтического действия. По нозологической классификации (МКБ-10) Лаеннек предназначен пациентам с заболеваниями печени (K76.9 — болезнь печени неуточненная, K70.0 — алкогольная жировая дистрофия печени, K76.0 — жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках), вирусными инфекциями (B00.9 — герпетическая инфекция неуточненная) и болезнями, характеризующимися повышенным фоном воспаления, в том числе аллергического (L20 — атопический дерматит) [31]. Соответственно Лаеннек обладает потенциалом для компенсации полиорганной патологии, характерной для пациентов, перенесших инфекцию COVID-19. Недавно завершившееся исследование применения этого препарата при неалкогольной жировой болезни печени показало его высокую эффективность в снижении показателей системного воспаления, в том числе уровня ферритина [32].

Клиническое применение препарата Лаеннек обосновывается  его возможностью регулировать процессы «цикл трикарбоновых кислот – аминокислоты – кофакторы» для восстановления второго этапа клеточного дыхания [30].

Методом иммуноферментного анализа в препарате определены низкомолекулярные регуляторные пептиды: и другие компоненты.

Многокомпонентный состав препарата Лаеннек определяет его фармакологические свойства:

• фактор роста гепатоцитов;
• эпидермальный фактор роста;
• фактор роста фибробластов;
• фактор роста колоний;
• инсулиноподобный фактор роста;
• трансформирующий фактор роста;
• фактор роста эндотелия сосудов;
• дегидроэпиандростерон;
• лептин;
• интерлейкины 1–6, 8, 10, 12;
• эритропоэтин;
• интерферон γ;
• нуклеозиды, нуклеотиды;
• витамины: В1, В5, В6, B12, C, K, A, E;
• микроэлементы и макроэлементы: N, P, C, S, Na, Mg, Ca, K, Zn, Br, Si, Fe, Mn, Sc, Se, Cr, V, Cu, Li, B, Co;
• аминокислоты: треонин, серин, пролин, глицин, аланин, метионин, лейцин, изолейцин, валин, фенилаланин, гистидин, лизин, аргинин, таурин, аспарагин, глутамин, цистеин [33].

Фармакологические свойства

Предотвращение воспалительных процессов, устранение интоксикации, расширение способностей центральной нервной системы к адаптации, профилактика и снижение фиброза тканей и внутренних органов, снижение отложения липидов и холестерина в печеночных клетках, повышение активности тканевого дыхания, антистрессорное воздействие посредством регуляции антиоксидантной активности и гемодинамики в головном мозге [34]. Препарат Лаеннек проявляет иммуномодулирующие свойства за счет способности стимулировать гуморальный иммунитет и повышать функциональную активность фагоцитов и естественных киллеров. Увеличивает бактерицидную активность лейкоцитов периферической крови, проявляющуюся в их способности уничтожать захваченный возбудитель. Цитокины, входящие в состав препарата, активизируют метаболическую и «надзорную» функции иммунокомпетентных клеток.

На основании комплексного действия компонентов, входящих в состав ГПЧ Лаеннек можно выделить следующие его эффекты:

1. Нормализует функционирование нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной и других систем организма.
2. Обладает липотропной активностью (уменьшает общее содержание липидов и холестерина в печени).
3. Влияет на тканевое дыхание (за счет повышения активности дегидрогеназы янтарной кислоты).
4. Замедляет развитие фиброза.
5. Оказывает противовоспалительное действие (подавляет активность СОХ-1 и СОХ-2 (человеческой циклооксигеназы — 1 и 2) при хроническом воспалении — через снижение выработки PGE2) [22].

Форма выпуска и упаковка. Раствор для инъекций по 2 мл в ампулах темного стекла. По 10 ампул в картонных пачках вместе с инструкцией по применению. Условия хранения. При температуре 18–25°С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 3 года.

Показания к применению

Препарат применяется в комплексной терапии следующих заболеваний:

• в виде монотерапии при хронических заболеваниях печени: стеатогепатитах (алкогольной, метаболической и смешанной этиологии)
• хронический рецидивирующий герпес, атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения (в том числе, осложненный)

Способ применения и дозы

При реабилитации после COVID-19: уменьшение интенсивности воспалительных процессов, профилактика и снижение фиброза тканей и внутренних органов, насыщение организма необходимыми микроэлементами и комплексное, устранение интоксикации, оздоровление и восстановление организма на клеточном уровне.

При хронических заболеваниях печени: стеатогепатитах (алкогольной, метаболической и смешанной этиологии): внутримышечно: по 2 мл в сутки (112 мг гидролизата плаценты). В зависимости от тяжести заболевания частота инъекций может быть увеличена до 2–3 раз (6 ампул) в сутки; внутривенное капельное введение: 10 мл (560 мг гидролизата плаценты) препарата (5 ампул) растворяют в 250–500 мл физиологического раствора и вводят через локтевую вену в течение 1,5–2 часов. Инъекции проводят через день. Курс лечения 2–3 недели.

При хроническом рецидивирующем герпесе и атопическом дерматите: внутривенное капельное введение: 10 мл (560 мг гидролизата плаценты) препарата (5 ампул) растворяют в 250–500 мл физиологического раствора и вводят через локтевую вену в течение 1,5–2 часов. Инъекции проводят 3 раза в неделю с интервалом в 2 дня. Курс лечения 10 инъекций.

Побочное действие: отмечалось у 3,7% больных в виде: болезненности в месте инъекции – 2,56%, аллергические реакции (покраснение, зуд кожи) – 0,37%, онемение в месте инъекции – 0,37%.

Клинически значимые нежелательные реакции: возможны аллергические реакции.

Передозировка: в настоящее время о случаях передозировки препарата Лаеннек не сообщалось.

Противопоказания: гиперчувствительность, детский возраст, беременность, период лактации [22].

Согласно проведенному и опубликованному в 2020 году исследованию, применение препарата Лаеннек у пациентов с COVID-19 способствовало торможению развития цитокинового шторма за счет снижения уровня ферритина, С-реактивного белка (СРБ) и фактора некроза опухоли (ФНО-α), а также увеличению оксигенации крови до нормы и снижению по данным КТ площади повреждения легких. Отмечена после курса лечения нормализация маркёров дисфункции печени (АСТ, АЛТ), креатинина и систолического АД [32].

Действие пептидного препарата обусловлено содержанием пептидов – ингибиторов белка IKKB, которые приводят к ингибированию каскада NF-kB, ингибиторов ряда киназ протеома человека, индукторов экспрессии гепсидина и микроэлемент цинк. Все эти компоненты в совокупности способствуют снижению окислительного стресса, системного воспаления и эндотелиальной дисфункции. Биоактивные пептиды, входящие в состав препарата Лаеннек (фрагменты проэнкефалина A, пеп тиды – ингибиторы киназ CDK1, IKKB и mTOR, пептиды PGVSCR, HMVLLH, EALPGPL, LPGPLNP) активируют работу митохондрий и повышают регенераторный потенциал организма

[32, 35].

Лаеннек содержит также пептиды с противовирусной активностью, которые блокируют механизм синтеза и секреции вируса в клетках организма. В отличии от синтетических противовирусных препаратов плацентарный препарат Лаеннек характеризуется полным отсутствием токсичности [28].

Так, использование биорегуляторного препарата Лаеннек, предназначенного для пациентов с заболеваниями печени, в программе медицинской реабилитации и санаторно-курортного лечения пациентов с перенесенной новой коронавирусной инфекцией, является целесообразным за счет его иммуномодулирующего, антиоксидантного, противовоспалительного и гепатопротекторного действия.

4. МЕТОДИКА ПРИМЕНЕНИЯ

ПРЕПАРАТА ЛАЕННЕК В ПРОГРАММЕ

МЕДИЦИНСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ ПАЦИЕНТОВ С ПОСТКОВИДНЫМ СИНДРОМОМ

       Методики медицинской реабилитации

Программа комплексной медицинской реабилитации включала в себя проведение:

• 8 групповых занятий лечебной физкультурой, сначала по облегченному комплексу, а к 3-й процедуре с включением звуковой гимнастики. Время проведения процедуры 20 минут;
• 8 процедур медицинского массажа спины продолжительностью 15 минут;
• 8 процедур спелеовоздействия продолжительностью 20 минут;
• 8 процедур низкоинтенсивной лазерной терапии на область грудной клетки;
• 8 процедур общей магнитотерапии индукцией 10 мТл;
• 8 процедур суховоздушных углекислых ванн (СУВ).

Применение препарата Лаеннек проводилось по следующей методике.

Препарат Лаеннек вводился внутривенно капельно в дозе 10,0 мл (5 ампул) в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида (NaCl) в течение 2 часов.

Процедуры проводились 3 раза в неделю, на курс 6 процедур.

Перед проведением процедуры внутривенного капельного введения препарата Лаеннек медицинская сестра подготавливала препарат согласно инструкции по применению. В процессе процедуры каждые 20 мин. проводили измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений. Отслеживались нежелательные явления врачом-трансфузиологом.

5.  ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

ПРЕПАРАТА ЛАЕННЕК В ПРОГРАММЕ

МЕДИЦИНСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ ПАЦИЕНТОВ С ПОСТКОВИДНЫМ СИНДРОМОМ

В процессе клинического проспективного исследования, проведенного на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский Центр реабилитации и курортологии»  Министерства здравоохранения Российской Федерации, под  наблюдением находились 40 пациентов в возрасте от 30 до 60 лет ( медиана возраста составила 45,0 [38,0; 54,0]), из них 23 мужчины и 16 женщин, перенесших новую коронавирусную инфекцию среднего или тяжелого течения заболевания давностью от 1 до 6 месяцев, с наличием стеатоза или стеатогепатита (повышение печеночных ферментов и/или изменения структуры печени по данным УЗИ).

В основную группу вошли 20 пациентов

(9 мужчин и 11 женщин), в возрасте от 30 до 59 лет (медиана возраста составила 45,0 [36,0; 51,5]) лет), которые на фоне комплексной программы медицинской реабилитации получали медикаментозную терапию лекарственным препаратом Лаеннек внутривенно капельно по 10,0 мл (5 ампул) в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида 3 раза в неделю, на курс 6 процедур.

Медицинская реабилитация пациентов проводилась в рамках дневного стационара.

В группу сравнения вошли 20 пациентов (14 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 33 до 60 лет (медиана возраста составила 49 [43; 59] лет), прошедших комплексную программу медицинской реабилитации без медикаментозной терапии препаратом Лаеннек.

Длительность клинического вмешательства составила 12 дней.

Для оценки эффективность комплексной медицинской реабилитации применялись клинические, лабораторные, а также функциональные методы исследования, а также субъективные исследования на основе специфических шкал и опросников. Оценку выраженности жалоб пациентов проводили по 4-х бальной системе, где: 1 – отсутствие жалоб; 2 – жалобы возникают иногда, 3 – жалобы возникают часто, 4 – жалобы присутствуют постоянно).

Пациенты, включенные в исследование, про должали прием фармацевтических препаратов, ранее назначенных лечащим врачом по поводу имеющейся коморбидной патологии: гипогликемические и гиполипидемические средства, гипотензивные препараты, НПВП и антиагреганты, гастропротекторы и противоязвенные препараты. При этом межгрупповых различий в приеме лекарственных средств не наблюдалось (p>0,05 по критерию χ²).

По результатам проведенной медицинской реабилитации установлено существенное снижение количества пациентов с жалобами на быструю утомляемость, одышку, головную боль, тревожность и учащенное сердцебиение (p<0,05). Кроме этого, только в основной группе отмечалось существенное снижение количества пациентов с жалобами на общую слабость и нарушение сна, нарушение памяти и концентрации внимания (p<0,05).

Кроме этого, в ходе проведенного вербально-коммуникативного обследования с применением шкалы оценки астении MFI-20, было показано, что в основной группе, пациенты которой получали на фоне проводимой комплексной медицинской реабилитации курс лечения препаратом Лаеннек, отмечалась положительная динамика значений «пониженная активность» (р<0,05). При анализе результатов опросников депрессивного расстройства PHQ-9 и тревожного расстройства GAD-7 у пациентов основной группы отмечалось значимое снижение значений выраженности депрессии (р<0,05) и тревоги (р<0,05). Умеренная и тяжелая депрес сия в основной группе наблюдалась (общий балл >10): до реабилитации – у 8 (40%), после реабилитации – у 2 (10%) пациентов. Умеренная тревога (5–9 баллов): исходно – у 7 (35%), после реабилитации – у 1 (5%) пациента. Повышенный и высокий уровень тревоги (15–21 балл): до – у 5 (25%), после – у 1 (5%) пациента.

При изучении показателей качества жизни установлены достоверные преимущества по показателю физического здоровья (по шкале SF-12) и интенсивности боли по ВАШ в основной группе по сравнению с группой сравнения (p<0,05).

После проведенного курса реабилитации с применением препарата Лаеннек отмечено снижение исходно повышенных показателей липидного профиля: общий холестерин в плазме крови снизился с 6,13 [4,57;6,82] до 5,57 [4,48;6,33] ммоль/л (р=0,028), триглицериды плазмы крови снизились с 2,01 [0,98;2,58] до 1,2 [0,63;2,04] ммоль/л (р=0,022), что может свидетельствовать о снижении накопления липидов (триглицеридов) в печени за счет репаративного действия препарата Лаеннек на функцию гептатоцитов (таблица 1).

У пациентов группы сравнения отмечено снижение только уровня общего холестерина с 5,7 [4,55;7,1] до 4,52 [3,6;6,02] ммоль/л (р=0,050), что может быть обусловлено воздействием гипокалорийной диеты и физической активности на липидный обмен.

После проведенного курса реабилитации от мечена положительная динамика показателей печеночных трансаминаз сыворотки крови, являющихся маркерами токсического повреждения гепатоцитов у пациентов обеих исследуемых групп. Так, у пациентов основной группы с применением препарата Лаеннек, после реабилитации отмечено снижение АЛТ с 48,3 [37,7;59,3] Ед/л до 23,3 [13,8;45,5] Ед/л (р<0,05) и  АСТ с 34,9 [18,0; 65,2] Ед/л до 21,6 [17,5; 33,6] Ед/л (р<0,05); в группе сравнения отмечена положительная динамика АЛТ с 47,5 [43,5; 63,9] Ед/л до 35,7 [27,65;55,77] Ед/л (р<0,05), АСТ с 35,35 [27,6; 67,27] Ед/л до 27,8 [24,0; 33,3] Ед/л (р<0,05). При этом снижение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) в основной группе существенно значимо превышало снижение данных показателей в группе сравнения, что свидетельствовало о значительном улучшении детоксикационной функции гепатоцитов под воздействием препарата Лаеннек (таблица 1).

Также представляется важным при анализе динамики маркеров системного воспаления в сыворотке крови после проведенного курса реабилитации тот факт, что выявлено снижение уровня таких прогностически неблагоприятных при COVID-19 повышенных провоспалительных маркеров, как фе рритин – с 89,89 [30,3; 154,37] до 75,91 [36,2; 111,2] нг/мл (р<0,05)) и ИЛ-6 – с 8 [3,3; 19,3] до 3,4  [2,6; 17,3] (р<0,05) только у пациентов основной группы, что может быть обусловлено противовоспалительной активностью пептидов, вхо дящих в состав препарата гидролизата плаценты. Достоверной динамики маркеров воспаления у пациентов группы сравнения не установлено.

Таблица 1 – Динамика показателей липидограммы, печеночных ферментов, уровня глюкозы и провоспалительных цитокинов крови пациентов с постковидным синдромом до и после лечения (Me [Q1;Q3]

Показатели	Основная группа		Группа сравнения
	до	после	до	после
Глюкоза,  ммоль/л	5,28 [4,94;5,7]	5,08 [4,85;5,58]	5,36 [4,92;6,35]	5,69 [5,2;5,8]
Белок общий,  г/л	78,5 [75;80,6]	78,1 [74,1;80,6]	76,25 [68,73;78,7]	77,35 [68,6;79,3]
Креатинин, мкмоль/л	87,7 [78;99]	83,1 [69,2;97]	84,45 [78,62;93,85]	82,7 [73,42;86]
Билирубин  общий,  мкмоль/л	13,1 [9,4;20,1]	13 [10,1;19,3]	14,8 [8,86;24,8]	13,15 [11,92;22,1]
Триглицериды, ммоль/л	2,01 [0,98;2,58]	1,2 [0,63;2,04]*	1,81 [1,21;2,74]	1,74 [1,27;2,45]
Холестерин, ммоль/л	6,13 [4,57;6,82]	5,57 [4,48;6,33]*	5,7 [4,55;7,1]	4,52 [3,6;6,02]*
Холестерин ЛПВП, ммоль/л	1,06 [0,93;1,36]	1,1 [0,99;1,36]	1,05 [0,89;1,23]	1,03 [0,81;1,2]
Холестерин ЛПНП, ммоль/л	2,5 [1,36;3,34]	2,2 [1,3;2,8]	2,63 [1,93;3,25]	2,31 [1,87;2,3]
С-реактивный белок высо- кочувствительный, мг/мл	0,1 [0,1;0,2]	0,1 [0,1;0,1]	0,1 [0,1;0,2]	0,1 [0,1;0,2]
СОЭ	8[4;12]	7[4;10]	6,5 [4,75;18,75]	5,5 [4,75; 19]
Ферритин,  нг/мл	89,89 [30,3;154,37]	75,91 [36,2;111,2]* **	116,5 [74,3;186,56]	133,04 [100,37; 263,82]
АЛТ, Ед/л	48,3 [37,7;59,3]	23,3 [13,8;45,5]* **	47,5 [43,5;63,9]	35,7 [27,65; 55,77]*
АСТ,  Ед/л	34,9 [18,65,2]	21,6 [17,5;33,6]* **	35,35 [27,6;67,27]	27,8 [24; 33,3]*
ГГТП,  Ед/л	33,2 [24,6;41,8]	33,4 [23,6;38,6]
ИЛ-1	5 [5,0;8,7]	5 [5,0;5,9]	5 [5;5]	5 [5; 5]
ИЛ-6	10,4 [4,5;42,3]	6,5 [3,2;27,3]*	7,67 [1,5;12]	5,18 [1,5; 7,07]
ФНО	7,0 [5,5;45,5]	5,9 [5,1;13,30]	9,75 [8,82;12,9]	11,25 [9,77; 14,37]

Примечание: *р < 0,05 – достоверность различий по сравнению  с исходными показателями  (критерий Вилкоксона); ** p<0,05 – достоверность различия между группами (критерий Манна-Уитни).

Нами проанализирована динамика лабораторных показателей через 30 дней после лечения у пациентов основной группы, получавших курс медицинской реабилитации с включением препарата Лаеннек для оценки отдаленных результатов лечения (таблица 2).

Таблица 2 – Динамика лабораторных показателей крови у пациентов, получавших курс медицинской реабилитации с препаратом Лаеннек в различные периоды наблюдения

Показатели	До лечения	По окончании лечения	Через 30 дней после лечения
Количество лейкоцитов (109/л)	5,2 [4,9;7,7]	5,9 [5;7,1]	6,3 [4,8;7,5]
Количество эритроцитов (RBC) (1012/л)	4,92 [4,6;5,33]	4,9 [4,56;5,35]	5,14 [4,8;5,55]
Гематокрит  (HCT), %	43,1 [39,6;47,9]	43,9 [39,6;47,3]	44,2 [39,8;47,4]
Гемоглобин, г/л	144 [130;165]	146 [131;160]	151 [132;158]
Нейтрофилы, %	49,3 [45,2;56,5]	50,8 [46,3;59,2]	53,5 [51,0;59,4]*
Лимфоциты, %	37,1 [33,6;43,1]	37,6 [30,5;42]	42,1 [33,2;42,8]
Эозинофилы, %	2,8 [2;3,4]	2,5 [2,2;5]	3,2 [2,7,1]
Базофилы, %	0,5 [0,4;0,9]	0,5 [0,4;0,8]	0,4 [0,4;0,7]
Моноциты, %	7,7 [6,2;8,6]	7,5 [6,3;8,6]	7 [6,1;8,6]
Альбумин, г/л	42,4 [39,9;44,1]	42,2 [38,5;44,1]	43,4 [41,2;44,0]
Глюкоза, ммоль/л	5,28 [4,94;5,7]	5,08 [4,85;5,58]	5,47 [5;5,78]
Белок общий, г/л	78,5 [75;80,6]	78,1 [74,1;80,6]	78,9 [76,6;80,8]
Креатинин,  мкмоль/л	87,7 [78;99]	83,1 [69,2;97]	89,3 [72,5;97,7]
Билирубин общий, мкмоль/л	13,1 [9,4;20,1]	13 [10,1;19,3]	12,6 [9,6;21,9]
Триглицериды, ммоль/л	2,01 [0,98;2,58]	1,2 [0,63;2,04]*	1,14 [0,9;2,55]
Холестерин, ммоль/л	6,13 [4,57;6,82]	5,57 [4,14;6,33]*	5,64 [4,61;6,56]
Холестерин ЛПВП, ммоль/л	1,06 [0,93;1,36]	1,1 [0,99;1,36]	1,08 [0,92;1,44]
Холестерин ЛПНП, ммоль/л	2,5 [1,36;3,34]	2,2 [1,3;2,8]	1,72 [1,4;2,9]
Щелочная фосфатаза, Ед/л	209 [161;232]	209 [162;242]	196 [138;215]
С-реактивный белок высоко- чувствительный, мг/мл	0,1 [0,1;0,2]	0,1 [0,1;0,1]	0,1 [0,1;0,1]*
СОЭ	8[4;12]	9[5;14]	7[4;10]*
Ферритин, нг/ мл	89,89 [30,3;154,37]	75,91 [36,2;111,2]*	66,51 [30,2;139,88]
АЛТ, Ед/л	48,3 [37,7;59,3]	23,3 [13,8;45,5]	23,3 [13,5;32]*
АСТ, Ед/л	34,9 [18,65,2]	21,6 [17,5;33,6]	21,5 [17,9;35,7]
ГГТП, Ед/л	33,2 [24,6;41,8]	33,4 [23,6;38,6]	24,9 [21,8;42,9]
ИЛ-1	5 [5;5]	5 [5;5]	5 [5;5]
ИЛ-6	10,4 [4,5;42,3]	6,5 [3,2;27,3]*	5,4 [3.2;23,9]
ФНО	7,0 [5,5;45,5]	5,9 [5,1;13,30]	5,5 [4,7;9,3]

Примечание: *р < 0,05 – достоверность различий по сравнению  с исходными показателями  (критерий Вилкоксона)

В отдаленном периоде, через 30 дней после курса реабилитации, у пациентов отмечено снижение показателя СРБ (p<0,05), а также уровня АСТ и количества нейтрофилов в периферической крови, что косвенно может свидетельствовать о сохранении противовоспалительной активности, возможно связанной с проведенным комплексным курсом реабилитации с включением препарата Лаеннек.

После проведенного курса реабилитации у пациентов основной группы с включением препарата Лаеннек отмечена достоверная положительная динамика следующих показателей кардиопульмонального тестирования: повысилась толерантность к физической нагрузке (MET) с 5,4 [5,4; 6,7] MET до 5,8 [5,2; 6,9] MET, (p<0,05), достоверно увеличилась исходно сниженная МПК (VO2 пик) с 18,9 [18,8; 22,2] до 20,3 [19,4; 23,45] мл/мин/кг, (p<0,05) мл/мин/кг, (p<0,05), снизилась пиковая ЧСС со 150 [140; 165] до 142 [140; 155,5], (p<0,05), а также максимальное САД со 164 [160; 174] до 162 [159; 170], (p<0,05), что свидетельствовало об активизации метаболических процессов и экономизации обменных процессов в организме, по-видимому, за счет повышения митохондриальной активности на фоне применения препарата Лаеннек. Достоверных изменений показателей кардиопульмонального тестирования у пациентов группы сравнения отмечено не было.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенного исследования по изучению эффективности применения лекарственного препарата Лаеннек в комплексной медицинской реабилитации пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19), позволили установить высокую клиническую эффективность и безопасность применения препарата Лаеннек, обусловленную  составом гидролизата плаценты.

Установлено, что включение препарата Лаеннек в комплексную реабилитацию пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19), улучшает показатели качества жизни, физического здоровья, снижает выраженность болевого синдрома, а также существенно снижает выраженность жалоб на нарушение памяти, концентрации внимания, общую слабость и нарушение сна, что обусловлено, по-видимому, анаболическим, нейротрофическим и биоэнергетическим эффектами биологически активных компонентов (пептидов, аминокислот и др.) препарата Лаеннек.

Достоверно значимое снижение показателей содержания в крови триглицеридов, печеночных трансаминаз при применении препарата Лаеннек обусловлено гепатопротекторным эффектом препарата за счет входящих в его состав аминокислот (глицин, цистеин, таурин и тд.), витаминов (витамины группы В, витамин С) и микроэлементов (цинк, магний, медь, селен, молибден и тд.), которые поддерживают реакции 1 и 2 фазы детоксикации печени, выступая в качестве кофакторов и способствуя выведению экзо- и эндотоксинов.

Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие препарата Лаеннек подтверждалось нормализацией повышенных провоспалительных маркеров, таких как ферритин (р<0,05) и ИЛ-6 (р<0,05), а также снижением скорости оседания эритроцитов и уровня СРБ в крови непосредственно после и через месяц после окончания реабилитации (р<0,05).

Таким образом, включение препарата Лаеннек в программы медицинской реабилитации и санаторно-курортного лечения позволят улучшить клинико-функциональные показатели, а также качество жизни пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19), за счет мультитаргетного влияния полипептидного состава гидролизата плаценты на митохондриальную дисфункцию, провоспалительный каскад, а также гепатоцеллюлярный обмен. При этом, применение препарата Лаеннек за счет поливалентного действия на разные патогенетические мишени при постковидном синдроме позволяет также снизить общую лекарственную нагрузку на организм, что в какой-то степени позволит предупредить развитие полипрагмазии.